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厦门大学药学院:乳腺癌表观遗传调控新机制

发布日期：2018/4/17 9:27:02 阅读次数：2533次

上海劲马实验报道：来自厦门大学药学院的研究人员发表了题为“JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer ａnd Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Complex”的文章，发现JMJD6能通过调节招募共复合物，激活依赖于雌激素受体的增强子RNA及其邻近靶基因转录，揭示了JMJD6是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子，为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上，文章的通讯作者为厦门大学“青年千人计划”、“闽江学者”特聘教授、博士生导师刘文教授。

大量研究表明，在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中，雌激素受体通过和基因组中的增强子（enhancer）结合并且激活相应区域产生一种新型非编码RNA（增强子 RNA）。

据统计，乳腺癌患者中大约三分之二左右为雌激素受体阳性，而雌激素受体阳性乳腺癌发生发展的主要原因是雌激素水平紊乱而导致的细胞内雌激素/雌激素受体介导的基因转录的异常激活。增强子的激活对于邻近雌激素靶基因的转录激活至关重要，然而对增强子激活至关重要的“分子开关”目前少有报道。为了寻找这类乳腺癌新的药物治疗靶点，对其作用机制进行深入研究探讨，具有重要的意义。

在*新研究中，研究人员发现了JMJD6（含有jumonji C（jmjC）结构域的去甲基化酶蛋白家族成员）直接和RNA发生相互作用，作为一个RNA结合蛋白在基因可变剪接中发挥至关重要的作用，2017年发表在核酸研究领域著名期刊Nucleic acids research上（Nucleic acids research, 2017 45（6）, 3503-3518.1）。此次在线发表的这篇研究论文则揭示了JMJD6这个蛋白在疾病（乳腺癌）中调控基因转录的功能和分子机制。

刘文课题组通过一系列的高通量测序和定量质谱技术，发现在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中，在雌激素诱导下，JMJD6分子能被特异性地招募到雌激素受体结合的活性增强子区域，并对增强子RNA及其邻近的编码基因的转录激活起决定性作用。进一步的分子机制研究表明JMJD6和Mediator（调控子）复合物中的MED12相互作用，并且对MED12结合到活性增强子区域起调控作用，从而进一步提示JMJD6对乳腺癌细胞的生长和小鼠体内移植瘤的形成起重要作用，并且和其酶活性密切相关。

这一研究工作阐述了JMJD6对雌激素受体阳性（ERα+）乳腺癌细胞中雌激素诱导的增强子RNA（enhancer RNA, eRNA）及其邻近靶基因转录激活的表观遗传调控分子机制，揭示了JMJD6是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子，为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

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